代谢组学在特发性肺间质纤维化中的研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性间质性肺疾病，进展迅速，预后较差。该疾病诊疗困难，目前缺乏特异性生物标志物。FDA批准的唯一疗法为吡非尼酮和尼达尼布，该药物可以改善肺功能丧失，延缓疾病进展，但它们并不能改善肺功能或提供完全治愈。随着老龄化的加剧，患病率、死亡率逐渐上升，因此早诊断、早治疗，对于缓解疾病进展改善预后至关重要。代谢组学技术的出现，有助于进一步明确疾病的发病机制，为寻找有意义的生物标志物及治疗靶点奠定基础。

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary interstitial fibrosis, IPF)是一种慢性间质性肺疾病，进展迅速， 预后较差[1]。平均生存期限为2.5~5 年，36 个月生存率为50%，5 年生存率仅为30%~50% [2]。IPF 是一种与年龄有关的疾病，随着全球人口老龄化，预计未来IPF 的发病率将稳步增加[3]。IPF 的确切病因尚不清楚， 但认为肺泡上皮损伤和随后的伤口修复失调可能导致进行性肺纤维化[4]。

损害上皮细胞的因素， 如吸烟、木屑和上皮内质网应激，都与IPF 有关[5]。关于IPF 的发病机制尚不明确，但总结目前国内外研究可将其归纳为：肺泡上皮损伤、细胞因子活化、氧化应激反应、成纤维细胞的增生[6]。相当多的证据表明， 凝血通过纤维蛋白的产生和蛋白酶激活受体(PAR)家族的激活在协调炎症和组织修复反应中起着关键作用。在包括急性肺损伤和纤维化肺病在内的多种疾病中，不受控制的凝血和PAR 信号转导反应已被证明会导致过度的炎症和纤维增殖反应[7]。

对上皮细胞的压力也会释放转化生长因子-β (TGF-β)， 它可以作用于成纤维细胞， 以增加促纤维化因子的产生， 如胶原蛋白、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白。

TGF-β还被证明在体外和博来霉素诱导的纤维化模型中诱导上皮细胞凋亡[8]。临床表现为活动性呼吸困难，渐进性加重，常伴有干咳，肺功能表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I 型呼吸衰竭[6]。

进展通常伴有呼吸功能恶化的急性发作，称为IPF 加重。目前还没有有效的治疗方法来预防和控制IPF急性加重[9] [10]。IPF 最常见的并发症包括肺癌、抑郁症、肺动脉高压、肌肉无力、心力衰竭、血栓形成、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和呼吸衰竭[11]。尼达尼布和吡非尼酮是两种抗纤维化药物，用于治疗IPF。然而，虽然这些药物减少了IPF 患者的肺功能丧失，延缓疾病进展，但它们并不能改善肺功能或提供完全治愈[12]，并且与耐受性问题有关[3]。除了肺移植，目前无可以治愈IPF 的药物。目前临床上肺纤维化的药物治疗局限，而且预后效果差，亟须寻找新的治疗方案[13]。因为IPF 的确切病理生理机制仍然难以捉摸，对所涉及的细胞过程和分子途径的进一步研究对于开发有效的IPF 治疗方法至关重要。

代谢组学已成为研究健康、疾病、临床生物标志物和药物发现的重要基础研究工具。代谢组学专注于对生物系统中所有代谢物的综合分析，为人类表型提供了直接特征和灵敏的测量。这种方法有助于筛查和早期检测与健康和疾病起源相关的任何代谢紊乱[14]。

使用质谱法进行血液代谢组学分析已成为研究非癌症疾病和了解其潜在代谢改变的有力方法。血液作为一种易于获取的生理液体，含有来自各种生理系统的多种代谢物[15]， 深入了解与这些疾病相关的代谢扰动， 从而有可能识别新的生物标志物并开发个性化治疗方法。质谱法为血液代谢物的综合分析提供了一个通用而精确的分析平台，包括蛋白质、脂质、