溶酶体V-ATPase调节肿瘤的pH稳态

癌细胞产生大量的细胞质质子，作为异常激活的有氧糖酵解和乳酸发酵的副产物。为了避免细胞内酸化的不利影响，癌细胞激活了促进胞内碱化和胞外酸化的质子清除途径。越来越多的证据表明，除了质膜中一些特殊的离子泵和转运蛋白外，癌细胞溶酶体为此发生重新编程。溶酶体膜上的液泡型H+–三磷酸腺苷酶(V-ATPase)的表达和活性增加，且伴随溶酶体体积的增大，大大增加了溶酶体的质子存储能力，从而维持pH梯度逆转，促进癌细胞的生存和生长。本文主要对肿瘤细胞中的溶酶体V-ATPase的作用进行综述。

溶酶体是存在于细胞胞质内的膜结合细胞器。

这种细胞器于1955 年首次被发现，因其含有多种水解酶而得名[1]。溶酶体利用管腔内60 多种水解酶，通过胞吞、吞噬、自噬等途径降解大分子物质，维持细胞代谢平衡和正常功能[2] [3]。V-ATPase 是一种膜蛋白复合物，由位于膜外侧的ATP 水解V1 结构域和位于膜内侧的膜整合的V0 质子通道组成[4]。V-ATPase 负责将ATP 的能量转化为质子梯度并将质子泵入溶酶体中，从而维持溶酶体腔内的酸性环境[5]，因此V-ATPase 也被称为质子泵。溶酶体的pH 值对其维持多种功能至关重要。近年来的研究表明，溶酶体在肿瘤的发生、发展中起着重要作用。溶酶体不仅为癌细胞提供能量和必要的大分子，还维持着一些癌症特征，包括生长信号、血管生成、侵袭、转移、pH 梯度逆转和耐药性[6] [7]。

肿瘤细胞通过有氧糖酵解产生大量乳酸，导致细胞内H+浓度增加。为了应对过量乳酸生成所致的酸性环境， 癌细胞激活多种途径排出质子， 从而阻止质子回流， 导致细胞内碱化(pH > 7.2)和细胞外酸化(pH < 6.8)。这种现象被称为pH 梯度逆转[8]。通过增强V-ATPase 的活性，肿瘤细胞能够有效清除细胞质中多余的H+， 从而维持pH 梯度逆转[7] [8]。

这种机制有助于癌细胞适应酸性环境， 促进其生存和生长[8]。

本文将简单讨论肿瘤细胞中的溶酶体V-ATPase 的作用， 对于溶酶体V-ATPase 在肿瘤进展中作用机制的研究，有助于靶向溶酶体的新型抗癌策略的开发。

2. V-ATPase 使溶酶体成为细胞内主要的质子储存库 作为带正电荷的离子，质子只能通过特定的转运体和通道通过脂双层。溶酶体膜上的质子泵是一种多亚单位复合型空泡型H+-ATPase (V-ATPase)。它由外周V1 结构域和膜整合的V0 结构域组成。V0 和V1 结构域的可逆组装调节V-ATPase 活性，从而影响溶酶体的pH。例如，氨基酸饥饿促进V-ATPase 组装和溶酶体酸化[9]。

由于大多数V-ATPase 被运送到溶酶体限膜上， 大多数细胞质质子被V-ATPase 泵入溶酶体[10] [11]。因此，成熟的溶酶体是细胞内酸性最强的细胞器，也是细胞内储存质子的主要场所。

3. 溶酶体功能调节pH 梯度逆转 溶酶体的质子存储能力由V-ATPase 活性和溶酶体体积决定。

目前为止， V-ATPase 亚基的表达水平、V0/V1 组装和分子间激活都是已知的调节V-ATPase 活性的因素。